Dans le futur proche, les Witch (sorcières) se sont répandues dans le monde entier. Une organisation appelée Solomon est chargée de les chasser et de les tuer. Au Japon, la division locale de Solomon, le STN-J, se comporte différemment et ne tue pas les Witch. L'équipe des Hunters (Chasseurs) utilise toute la technologie à sa disposition pour retrouver les lignées de Witch afin de prévenir l'apparition des pouvoirs chez les descendants actuels. Grâce à un liquide mystérieux, l'Orbo, ils peuvent neutraliser les pouvoirs des witch et les mettre hors d'état de nuire. Une jeune chasseuse, Sena Robin, est envoyée au Japon pour remplacer un membre de l'équipe récemment tué. Elle suscite immédiatement la méfiance de l'un des meilleurs chasseurs de l'équipe, Amon, qui craint que cet émissaire de Solomon ne soit là pour percer les secrets du STN-J.
Apparue en 2002, cette série s'est très vite démarquée du lot habituel, voire répétitif, des séries de ces dernières années. La série se passe majoritairement à Tokyo (Tokyo Tower dans l'opening, et l'université Todaï lors des recherches sur Toudou). En revanche, il semblerait que l'Inquisition quant à elle demeure en Angleterre, puisque l'Inquisiteur fait mention de la Reine, tandis que le QG de Salomon se tient à Rome (Juliano demeurant en Toscane).
La série marquant bien le point de différence entre le mot Sorcière et Witch, on comprend assez tôt pourquoi cette marque de différenciation avec l'épisode des Sorcières de Salem. En effet, les Sorcières sont théoriquement des femmes de la classe des guérisseuses, sage-femme, ou pythie, pratiquant des remèdes médicaux, des cultes purement féminins, elles ne possèdent aucun pouvoir surnaturel. Les Witch sont, quant à elles, des personnes possédant des pouvoirs psychiques. Ce qui constitue une grande différence.
La série ne se contente pas de prendre la partie sur cette référence, mais elle emploie de nombreux faits ayant eu lieu : les chasses aux sorcières, et le très connu Procès de Salem qui fit 20 victimes parmi 200 prisonnières innocentes.
Mathusalem parle de la génération des premiers dieux avec Saturne, le Temps (Chronos si vous préférez) qui dévore ses enfants pour demeurer le seul maître du Monde. Mais un survivant, Zeus, échafauda un plan pour tuer son père et libérer ses frères et s½urs. Mathusalem parle d'un génocide concernant les Witch, c'est en effet le cas, les chercheurs estiment à 50 ou 100 000 victimes, les plus minutieux parlent de 3 millions, domaines tout compris : morts suite aux tortures bien que relâchés, homosexuelles, juifs, gitans, vagabonds... En plus de cela, Witch Hunter Robin s'inspire directement de cultures étrangères : les écritures oghamiques existent réellement, inventées par les Celtes, la culture runique employée pour la divination. Quant aux mandalas, eux aussi ont été conçus par les Indouistes/bouddhistes, marquant des successions de cercles et de sphères spirituelles.
